FDA 和 EMA 对细胞和基因治疗的要求有何不同？

细胞和基因疗法 (CGT) 是医学的新前沿，可以延长生命，有时还可以治愈以前无法治愈的疾病。这些革命性的疗法非常昂贵，并且遵循非传统的审批路径。在本文中，我们比较和对比了美国 FDA 和欧洲药品管理局 (EMA) 如何处理细胞和基因疗法，包括欧洲经济区 (EEA) 所需的额外报销批准步骤。

术语

毫不奇怪，FDA 和 EMA 使用不同的术语来描述 CGT。虽然将可批准的上市申请程序整合在一起所需的步骤是相同的，但申请人需要熟悉适当的术语和语言，以找到指导文件并用于机构沟通。

首先，EMA 使用术语高级治疗药物产品 (advanced therapy medicinal products，ATMP) 而不是 CGT。ATMP 进一步分为基因治疗药物 (gene therapy medicinal product，GTMP)、体细胞治疗药物 (somatic cell therapy medicinal product，SCTMP)、组织工程疗法 (tissue-engineered therapies，TET) 和联合先进疗法。

每个市场的批准产品

迄今为止，FDA 已经批准了 27 种 CGT：14 种细胞疗法和 13 种基因疗法。而EMA 已经批准了 24 个 CGT：16 个 GTMP、4 个 SCTMP 和 4 个 TET。我们注意到，有 13 种产品在这两个地区获得批准。在这两个地区获得批准的产品包括已证明在治疗血癌方面非常有效的 CAR T 细胞疗法（例如，Kymriah、Yescarta、Tecartus 等）。

FDA 批准了八种脐带血产品（从脐带血中提取的干细胞）来治疗造血系统疾病，而 EMA 尚未批准任何一种产品，尽管有两种产品获得了孤儿指定：NiCord 和 NLA101。相反，Holoclar 在 EEA 被批准作为治疗角膜组织的干细胞疗法，而它在美国仅获得孤儿指定。在获得批准后，没有美国批准的产品退出市场，而 24 种 EEA 产品中有 7 种已经退出。

临床试验设计

在这两个地区，开发商在证明安全性和有效性时面临着类似的挑战。对于目标适应症而言，患者人数很少 -在这种罕见疾病的情况下是可以预料的。对于未有批准疗法的、危及生命的适应症，服用安慰剂是不道德的。因此，不能采用黄金标准、随机对照试验 (RCT)。幸运的是，开发商可以从孤儿药开发商那里借鉴策略。

开发商可以使用护理标准 (SOC) 代替安慰剂组。如果没有 SOC，则自然史或观察性研究提供了在没有治疗的情况下疾病进展的比较。请注意，采用此策略可能会导致需要批准后研究作为批准的条件。

RCT 的另一个标志是“经典”终点，它与所治疗的病症明显相关。示例包括无进展生存期和客观反应率。许多 CGT 开发商依靠“替代”终点（可能预测长期临床获益的终点）来证明疗效。例如，血压可以预测心血管疾病的死亡率。如果替代终点经验证显示与预期临床结果的相关性，则机构对这种方法持开放态度。

行业和监管机构正在开发 RCT 的替代方案：篮子试验、伞式试验和平台试验（统称为适应性临床试验）和实用临床试验，它们结合了真实世界的证据。

CMC/质量开发

在这两个市场中，开发生产工艺和分析方法以确保批次间的一致性并非易事。在产品开发阶段（例如，规模放大或站点转移）证明可比性可能需要额外的临床试验以满足机构的要求。

细胞疗法的生产可能会受到细胞计数随时间变化的困扰。基因疗法生产面临着随着时间的推移而降低的基因组滴度和不稳定的参考标准的挑战。CGT 通常使用一次性技术（例如，一次性塑料生物反应器）生产。两个机构都担心一种潜在的毒性析出物，双（2,4-二叔丁基苯基）磷酸盐 (bDtBPP)。根据经验，EMA 会询问另外两种可析出化合物：全氟辛酸 (PFOA) 和全氟辛烷磺酸 (PFOS)。采用一次性技术的开发商应该为这些问题做好准备。

开发和验证分析方法对 CGT 来说尤其艰巨。滴度测定是生物制品的基石，因为它决定剂量，在使用不稳定的参考标准时很难获得质量确认。认识到验证滴度测定的挑战，FDA 在 2011 年发布了一份专门针对 CGT 的指导文件。此外，基因疗法需要一种特定的方法来区分完整的、部分的和空的衣壳。

向 FDA 提交的 CGT

开发商遵循与其它疗法相同的程序：提交 IND 申请以供批准、进行临床试验、准备并提交生物制品许可申请 (BLA) 以供批准、里程碑会议（例如，pre-BLA 等），以及回应机构问题。申请人应在提交 IND 的同时请求进入再生医学高级治疗 (RMAT) 计划。RMAT 加速了有前途的疗法的开发，这些疗法可以治疗、修饰、逆转或治愈严重或危及生命的疾病，而这些疾病的医疗需求未得到满足。尽管申请人分别申请每个项目，但可以进入快速通道，例如快速通道指定、突破性疗法指定、加速审批和优先审评指定。

RMAT 的其它好处包括：(1) 召开会议讨论替代终点，以支持加速批准，以及 (2) 就批准后要求（例如额外的临床试验）达成一致。

向 EMA 提交的 CGT

开发商遵循与其它疗法相同的程序：提交和接收临床试验申请 (CTA) 的批准、进行临床试验、准备和提交上市许可申请 (MAA) 以供批准、请求科学建议以及回答机构问题。EMA 的高级治疗委员会 (CAT) 负责监督 CGT，而不是人用医药产品委员会 (CHMP)。

符合条件的申请人申请 EMA 的 PRIME 计划，以优先开发针对未满足需求的药物。申请人收到额外的反馈（例如，临床试验设计），并且该疗法有资格进行加速评估。EMA 会指定一个专门的联系人负责疗法的审查。此人甚至可以从卫生技术评估 (HTA) 机构获得反馈，以促进报销谈判。

欧洲的额外障碍：报销

一旦在欧洲获得上市许可批准，开发商必须根据欧洲经济区协议与每个成员国的 HTA 机构协商报销事宜。未能达到可接受的价格导致一些开发商从该地区完全撤回他们的产品。作为回应，EMA 在 2022 年推出了 EUnetHTA 21 联盟，以获得监管机构和 HTA 机构对所需证据生成计划的同步反馈。

结论

在比较和对比 FDA 和 EMA 获得细胞和基因疗法批准的要求时，人们会对术语的差异感到震惊。然而，深入了解一下，您很快就会发现开发商在这两个市场面临着类似的挑战。

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