疫苗和生物制品生产中污染控制策略的关键方面

为了保证持续生产高质量的生物制品，必须建立健全的污染控制策略 (CCS)。鉴于生物制品和疫苗生产的复杂性，需要使用活细胞和复杂的工艺，因此细菌、病毒和真菌等外来物质污染的风险很大。微生物污染物的存在会极大地影响生物制品的生产过程和质量。

 

污染控制策略

 

这是一套有计划的流程和措施，用于识别、评估、监测和控制污染风险，包括微生物、热原/内毒素和异物，这些风险源自对当前产品和工艺的了解，可确保工艺性能和产品质量。CCS应包括对相关文件的适当引用，该文件预计约为 30 到 40 页，适用于新安装设施，最好在设计阶段就准备好，并包含在用户需求规范 (URS) 和 DQ 文件中。污染控制策略 (CCS) 是一个考虑药品生产所有组成部分的系统。CCS 应涵盖：

• 微生物污染

• 清洁和消毒

• 无菌保证

• 设施设计

• 化学和颗粒污染

 

可能因混淆、损坏初级或二次包装、配送问题和环境波动而产生的其它形式的污染。

 

整体方法就是 CCS

 

生物制品和疫苗生产中的污染控制策略的整体方法需要将整个生产过程视为一个统一的系统，而不是孤立地解决单个组件或步骤。这种方法涉及整合生产的各个方面，包括人员实践、设施设计、设备维护和质量控制措施，以制定全面的策略，最大限度地降低每个阶段的污染风险。生物制品和疫苗生产中的污染控制策略，整体方法意味着解决生产过程每个阶段的污染风险，从原材料采购到最终产品分销。以下是它在实践中需要的内容：

 

• 全面了解：整体方法并非只关注特定的潜在污染点，而是全面了解整个生产过程，从原材料采购到最终产品包装。这样可以更细致地评估污染风险并制定有针对性的控制措施。

• 相互关联性：认识到生产过程的每个方面都是相互关联的，整体方法力求识别和解决整个生产环境中的潜在污染源。例如，人员操作会影响设备清洁度，进而影响产品质量。

• 综合控制措施：整体方法不是针对单个步骤实施不同的控制措施，而是将各种污染控制策略整合到一个有凝聚力的框架中。这可能包括无菌技术、环境监测、设备消毒和人员培训的组合，以创建多层污染防护。

• 持续改进：整体污染控制方法是动态和迭代的，强调持续改进和适应不断变化的条件。这包括定期评估控制措施的有效性、采用新技术或最佳实践，以及从过去的事故或险情中吸取教训，以提高整个流程的弹性。

• 风险管理：整体方法的核心是在整个生产过程中主动识别和管理污染风险。这包括进行全面的风险评估、确定关键控制点的优先顺序，以及实施缓解策略，从而降低污染事件发生的可能性和影响。

 

总体而言，生物制品和疫苗生产中污染控制的整体方法强调各种生产要素之间的相互关联，并寻求全面解决污染风险，最终确保生产出安全和高质量的产品。

 

生物生产中污染控制的整体方法整合了预防措施、警惕性监测和快速响应方案。首先要彻底了解潜在的污染风险，然后指导设计专门用于减轻这些风险的工艺系统。严格的防护方案、封闭的生产系统、对空气质量的细致关注和常规消毒等主动措施与持续的环境监测相辅相成。一旦发生污染，必须进行彻底的调查，以确定根本原因并迅速实施纠正措施，确保生物生产过程的完整性。

 

预防性 CCS 的关键属性和策略

 

在生物生产领域，确保纯度和完整性至关重要。在这里，我们深入探讨预防污染和交叉污染的关键属性和策略，并叙述每个阶段的历程：

 

• 混淆

• 设施设计：设施蓝图在防止混淆方面起着至关重要的作用。对不同生产区域进行适当的分区和隔离可降低无意交叉污染的风险。

• 程序控制：实施严格的方案和工作流程可确保生产过程的每个步骤都得到严格遵循，从而减少混淆事件的发生。

• 滞留

• 清洁：彻底且定期的清洁方案可保持卫生的环境，消除任何可能损害产品完整性的残留物或污染物。

• 设备：定期维护和校准设备对于防止污染物滞留在机器或容器内至关重要。

• 机械转移

• 设施设计：周到的设计考虑，例如单向流动和专用转移区域，可最大限度地降低设施不同部分之间机械转移污染物的风险。

• 穿戴和脱下防护服：正确的穿戴程序以及严格的脱下防护服规程可确保人员在不同区域之间移动时不会无意中传播污染物。

• 空气传播

• HVAC、LAF 和相关系统：高效微粒空气过滤系统以及精心维护的 HVAC 系统可有效去除空气中的污染物，保持生产设施内的原始环境。

• 设施设计：将气流模式和过滤系统纳入设施设计可优化空气质量，降低污染物通过空气传播的风险。

 

无菌生产操作中污染控制的综合策略

• 流程、设备、设施和生产活动。

• 活动必须基于质量风险管理原则，并着重于主动评估，然后制定适当的纠正和预防措施 (CAPA)

• 必须使用数据驱动的方法和科学原理，以及经过验证的方法和流程。

• CCS 应被视为一套完整的互动和相互关联的流程。

• CCS 的开发不能被视为一次性过程 - 它应该定期审查并适应工艺流程的变化。

 

保障无菌环境：管理风险和实施预防措施

 

无菌生产过程中最关键的环节之一是材料转移，此时污染风险最高。尽管在生产过程中努力保持封闭环境，但细胞、培养基和试剂的引入需要接入点，使工艺暴露于环境空气中携带的潜在污染物。即使采用无菌连接技术，污染风险仍然存在。

 

有效管理生物生产中的生物污染需要采取整体方法，包括预防措施、警惕的监视和解决污染事件的强大方案。这种方法首先要彻底了解污染风险，指导开发定制的工艺系统，以减轻这些风险。这些系统通常涉及严格的着装规程、隔离器等封闭的生产环境、通过对空气质量的细致关注、对气流和压力的精确控制以及常规消毒程序。

 

为了补充这些主动措施，持续的环境监测 (EM) 至关重要。 EM 活动基于全面的风险评估，分析数据趋势，尽早发现潜在污染问题。该评估确定空气和表面采样的最佳采样位置、频率和时间。样品评估的培养基、培养条件和温度的选择也需要仔细考虑。

 

如果发生污染事件或微生物数据出现偏差，则需要进行详尽的调查，以确定根本原因、评估影响、评估相关风险并实施纠正和预防措施。鉴于产品损失和调查产生的大量成本，将污染事件降至最低至关重要。

 

细胞和基因治疗产品/先进治疗药物 (ATMPs/CGTPs) 中的污染控制

 

污染控制策略 (CCS) 在确保先进治疗药物 (ATMPs) 或细胞和基因治疗产品 (CGTPs) 的安全方面发挥着关键作用，因为它们具有独特性，并且直接影响患者安全。此外，CGTPs 的生产过程通常涉及有利于微生物生长的材料。

 

某些基因疗法遵循类似于传统生物制品（如蛋白质和抗体）的生产过程，包括纯化步骤，通过过滤药物产品 (DP) 进行最终除菌。

 

相比之下，细胞疗法的生产过程需要大量依赖于操作员的手动无菌操作步骤，没有除病毒或病毒灭活程序，导致最终产品无法除菌。因此，微生物污染及其副产品的风险显著增加。对于自体细胞疗法，批次体积可能非常低，由于实际限制，可能需要减少取样计划。这样的取样计划必须遵守质量风险管理原则。

 

此外，许多 ATMP/CGTP 的保质期很短，这使得传统的微生物检测方法不适合在将产品注射给患者之前检测污染。这些限制强调了主动控制污染以保障患者安全的必要性。

全面的风险分析应考虑诸如开放与封闭操作技术以及关键起始材料（例如质粒、细胞库、血液成分采集材料）的处理和生产过程等因素，因为它们有可能污染最终产品。

 

生物和疫苗生产中的消毒剂和消毒技术

 

在生物生产领域，生产环境中污染物的消除依赖于两种基本方法：手动和自动消毒。手动程序涉及使用各种消毒剂，例如酒精和杀菌剂。但是，验证每种消毒剂以确保其适合特定情况至关重要。根据所用的消毒剂和所处理的表面，采用不同的应用方法，例如喷洒、拖地和擦拭。

 

相反，自动净化系统无需直接人工参与即可运行，从而最大限度地减少了潜在的暴露。汽化过氧化氢通常用于净化房间和封闭空间，尽管其它方法（如紫外线照射、雾化过氧化氢和二氧化氯）也用于特定应用。

 

在成熟的生物生产设施和工艺中，通常每天进行手动清洁，而更全面的自动净化程序则在生产运行之间以及应对意外污染事件时进行。值得注意的是，隔离器通常利用自动净化装置对外壳表面和进入隔离器的物品进行常规消毒。

 

培训和人员卫生

 

人员卫生是疫苗和生物制品生产中预防污染的一个重要方面。对个人卫生习惯（如洗手、穿衣程序和洁净室行为）进行适当的培训对于最大限度地降低微生物污染风险至关重要。人员应了解保持清洁无菌的工作环境对于防止污染事件的重要性。

 

生产商应定期提供人员卫生习惯培训，并制定监测和执行合规性的规程。还应鼓励人员报告任何潜在的污染事件或偏离标准做法的情况，以确保及时干预和采取纠正措施。通过在人员中推广清洁卫生文化，生产商可以降低污染风险并保持生产过程的完整性。

 

保存全面的记录

 

保存全面的记录是疫苗和生物生产中污染控制策略的一个重要方面。准确详细的记录可确保可追溯性、促进质量控制并在发生污染问题时能够迅速做出反应。记录应包括有关灭菌过程、环境监测结果、人员培训、设备维护以及任何偏离既定程序的信息。

 

在灭菌过程中，记录应记录进行的验证研究，包括方法、结果和采取的任何纠正措施。这些记录可作为灭菌过程有效可靠的证据。

 

总体而言，验证和记录是疫苗和生物生产中污染控制策略的关键方面。通过验证灭菌过程并保存全面的记录，生产商可以确保其产品的安全性、质量和有效性，最终促进公众健康和福祉。

 

了解监管要求

 

为了有效控制疫苗和生物生产中的污染，彻底了解行业监管要求至关重要。美国食品药品管理局 (FDA) 和欧洲药品管理局 (EMA) 等监管机构已制定必须遵守的良好生产规范 (GMP) 指南。这些指南涵盖生产的各个方面，包括设施设计、设备校准、人员培训和文档实践。

 

除了 GMP，还制定了具体法规来解决疫苗和生物生产中的污染控制问题。例如，监管机构要求生产商实施全面的环境监测计划，以检测和防止污染。该计划通常包括空气和表面采样，以及定期检测微生物污染物。此外，生产商必须制定程序来调查和解决生产过程中可能发生的任何污染情况。

 

确保疫苗和生物制品生产的合规性

 

保持符合监管要求可能是一项艰巨的任务，但它对于疫苗或生物制品生产运营的成功至关重要。公司必须建立强大的质量体系，确保生产的各个方面都符合监管标准。这包括定期对生产设施、设备和流程进行审核，以确定任何潜在的不合规领域。

 

除了内部审核之外，生产商还可能接受监管机构的检查，以验证是否符合法规。这些检查可能很繁琐且耗时，但它们是确保疫苗和生物制品安全和质量的必要组成部分。公司必须准备好向监管机构提供所有相关文件和数据的访问权限，以证明其合规性。

 

环境管理系统 (EMS)

 

生物制品和疫苗生产中的环境管理系统 (EMS) 是指旨在管理和尽量减少生产设施内环境影响的结构化框架和流程集。在污染控制方面，EMS 在确保生产环境符合必要的清洁和卫生标准、以防止产品污染方面发挥着至关重要的作用。以下是 EMS 对污染控制的贡献：

 

• 环境监测： EMS 包括定期进行环境监测的程序，以评估生产设施内的空气质量、水质和表面清洁度等因素。这种监测有助于识别潜在的污染源，并在发现偏差时立即采取纠正措施。

• 设施设计和维护： EMS 指导生产设施的设计、建造和维护，以最大限度地降低污染风险。这可能包括受控气流系统、隔离的工艺区域和易于清洁和消毒的适当建筑材料等功能。

• 清洁和消毒实践： EMS 制定了清洁和消毒生产环境的规程，包括设备、表面和人员防护服。这些实践有助于防止微生物污染的积累并保持卫生的生产环境。

• 废物管理：适当的废物管理是 EMS 的重要组成部分。它确保安全处理和处置生产过程中产生的废物（包括危险材料和副产品），以防止污染环境和对人类健康造成潜在风险。

• 培训和意识：环境管理体系包括培训计划，旨在教育人员了解污染风险以及遵守既定的环境管理和卫生实践程序的重要性。这有助于确保所有员工都了解他们在污染控制中的作用，并具备维持清洁和无菌生产环境所需的知识和技能。

• 持续改进：环境管理体系提倡持续改进的文化，定期审查和更新流程和程序以加强污染控制措施。这可能涉及进行审计、分析环境监测数据以及实施纠正和预防措施以解决任何发现的缺陷。

 

总体而言，生物制品和疫苗生产中的 EMS 在污染控制中发挥着关键作用，它确保有效管理生产环境，最大限度地降低污染风险并保持产品质量和安全。

 

实施污染控制的 PDCA 循环

 

污染控制策略不是一次性任务，而是一个持续的动态过程，需要不断审查和改进，以适应不断变化的挑战和标准。计划-执行-检查-行动 (PDCA) 循环是这一持续改进过程的结构化框架。

 

• 在“计划”阶段，组织设立污染控制目标并制定实现这些目标的策略和程序。这包括识别潜在污染源、设定绩效目标和概述行动计划。

• 在“执行”阶段，实施规划阶段概述的策略和程序。这可能包括执行清洁规程、进行环境监测和对员工进行污染预防措施的培训。

• 在“检查”阶段，组织通过环境监测、产品测试和审计等各种方法评估其污染控制措施的有效性。此步骤包括将实际绩效与既定目标进行比较并确定需要改进的领域。

• 最后，在“行动”阶段，组织根据检查阶段的发现采取纠正和预防措施。这可能涉及更新程序、实施新技术、提供额外培训或更改设施设计以进一步加强污染控制。

 

通过不断循环执行 PDCA 流程，组织可以系统地审查其污染控制策略，确定改进机会并实施变更以提高其有效性。这种迭代方法有助于确保持续降低污染风险，从而保持生物制品和疫苗生产过程中的产品质量和安全。

 

 

实施 CCS 并非一次性到达目的地。它是实现控制状态的手段，是确保产品质量和患者安全所必需的。它不仅反映了当前的控制状态，而且还带来了对可以弥补任何差距的新技术或方法的需求的认识。它遵循生命周期方法并与公司的 PQS 相联系。实施 CCS 后，需要定期维护并将其作为定期产品质量审查的一部分，以确保输入材料、设施设计或生产过程的任何变化都已按照 CCS 和 PQS 实施。

 

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